G Chir Vol. 31 - n. 11/12 - pp. 514-517

Novembre-Dicembre 2010

 

 

Tiflite acuta dopo trattamento chemioterapico con taxani

 

E. Gagliano, A. Tonante, F. Taranto, M. Mamo, G. Sturniolo2,

F. Colonese, G. Sturniolo1

 

Università degli Studi di Messina

Dipartimento di Discipline Chirurgiche Generali e Speciali

Cattedra di Chirurgia Generale

UOC dI Chirurgia Generale ad indirizzo Gastrointestinale

(Direttore: Prof. G. Sturniolo1)

1 Giovanni

2 Giacomo

 

 

 

Riassunto: Tiflite acuta dopo trattamento chemioterapico con taxani.

 

E. Gagliano, A. Tonante, F. Taranto, M. Mamo,

G. Sturniolo, F. Colonese, G. Sturniolo 

 

Gli Autori presentano un caso di tiflite acuta insorta in una paziente già operata per  carcinoma mammario e sottoposta a trattamento chemioterapico.

Prendendo spunto dal caso, tracciano brevemente il profilo clinico, diagnostico, terapeutico e prognostico di questa rara patologia.

Summary: Acute typhlitis associated eith taxane-based chemotherapy.

 

E. Gagliano, A. Tonante, F. Taranto, M. Mamo,

G. Sturniolo, F. Colonese, G. Sturniolo 

 

A rare case of acute typhlitis is reported. The patient had undergone chemotherapy for a breast cancer.

Clinical and diagnostic tools as well as general and topical care  are examined.

 

Key Words:  Tiflite - Chemioterapia - Intervento chirurgico.

            Typhlitis - Chemotherapy - Surgery.

 

 

Introduzione

 

La tiflite (dal greco tuflos, cieco) fu descritta per la prima volta da Wagner et al. nel 1970 come forma di colite necrotizzante, più spesso localizzata al cieco, in bambini leucemici (6).

Enterocolite neutropenica, enterocolite necrotizzante, sindrome ileociecale sono tutti termini usati come sinonimi (1).

Anche se identificata inizialmente in pazienti con leucemia, essa deve considerarsi una sindrome più che una specifica entità clinica, talora  associata ad altre neoplasie in trattamento chemioterapico soprattutto con farmaci che inducono granulocitopenia, o a situazioni di  immmunocompromissione (trapianti, malattia di Castleman, anemia aplastica, AIDS) (1, 2).

 

 

Caso clinico

 

Paziente di 38 anni, di sesso femminile, sottoposta un anno prima ad intervento chirurgico di quadrantectomia per carcinoma duttale della mammella destra e successivamente, due mesi prima del ricovero presso la nostra UOC, ad intervento chirurgico per recidiva,  seguito da un ciclo di chemioterapia con taxani secondo lo schema TEC ovvero cicli di 21 giorni con docetaxel (TXT) 115 mg, epirucibina (EPI) 115 mg, ciclofosfomide (CTX) 750 mg.

Giunge alla nostra osservazione d’urgenza nel luglio 2005 con la diagnosi di “appendicite acuta”. L’inizio della sintomatologia risale a circa diciotto ore precedenti il ricovero, con la comparsa di dolore di tipo colico in corrispondenza del fianco e della fossa iliaca destri e febbre nelle ore successive, la sintomatologia dolorosa si accentuava.

All’osservazione la paziente si presenta in condizioni cliniche generali scadute. I parametri di laboratorio non erano significativi.

L’esame radiologico diretto dell’addome eseguito in decubito supino obbligato evidenziava: “alcuni livelli idroaerei intestinali, senza aria libera in cavità peritoneale, e  discreta distensione gassosa di alcune anse intestinali”. L’esame radiologico del torace era negativo così come risultavano nella norma  E.C.G e visita cardiologia. L’ecografia addominale documentava “in corrispondenza dell’emiaddome destro,  la presenza di un’ ansa intestinale verosimilmente riferibile a colon ascendente, con marcato ispessimento parietale diffuso. Nel contesto del lume abbondante presenza di gas. Alla valutazione con color-Doppler presenza di   segnali vascolari intraparietali. Modesta falda fluida intorno all’ansa nello spazio epatorenale e nel cavo di Douglas”.

Una successiva ecografia addominale con mezzo di contrasto confermava “in corrispondenza dell’emiaddome destro, la presenza di alcune anse intestinali verosimilmente riferibili al cieco ed al colon ascendente con   ispessimento diffuso della parete e bolle gassose all’interno del lume”. La valutazione con color- Doppler ribadiva la “presenza di numerosi segnali vascolari intraparietali ed intensa impregnazione dei segmenti intestinali interessati dal processo patologico”.

I rilievi descritti orientano per la probabile natura flogistica di tali alterazioni, ma per ulteriore approfondimento diagnostico viene eseguito nella stessa giornata esame TC addominale completo con mezzo di contrasto (mdc) che rileva “in fossa iliaca destra,  ganga di tessuto patologico con ispessimento concentrico delle pareti del cieco, del colon destro e dell’ultima ansa ileale, ipervascolarizzate con ipertrofia dei rami dell’arteria colica destra. In tale contesto non è identificabile l’immagine dell’appendice. Presenza di discreto versamento peritoneale addomino-pelvico.” Previa opportuna preparazione la paziente veniva quindi sottoposta ad intervento chirurgico.

Descrizione dell’intervento. Laparotomia trans-rettale destra. Il cieco e il colon ascendente appaiono dislocati anteriormente e presentano pareti edematose ed ispessite. La loro mobilizzazione dà esito all’ apertura di una raccolta retrociecale costituita da materiale siero-purulento (circa 200 cc, prelevato per esame colturale e citologico). Le pareti della cavità ascessuale, costitutite da cieco, colon ascendente distale e parete posteriore dell’addome, appaiono intensamente edematose e tappezzate da pseudomembrane fibrinose. Indenne l’appendice. Toilette della cavità ascessuale e posizionamento di drenaggio Ch 21 nella cavità ascessuale e nel piccolo bacino.

Il decorso postoperatorio è regolare, la canalizzazione avviene in V giornata con rimozione dei drenaggi in V e VI giornata, seguita da graduale rialimentazione.

Nonostante una evidente ripresa delle condizioni generali, perdurava lieve rialzo della temperatura corporea. Dall’indagine TC addome con mdcv eseguita in VI giornata postoperatoria, risultava evidente gli esiti del recente intervento chirurgico con imbibizione del retto medio e dei muscoli obliqui di destra. Si osservava inoltre, a livello del cieco e della porzione prossimale del colon ascendente, la presenza di notevole ispessimento parietale con aspetto “pseudopolipoide”  (spessore massimo variabile da 1 cm a 2,5 cm) caratterizzato da intensa impregnazione contrasto grafica e dilatazione del segmento colico (diametro massimo di 8 cm) e di plurime anse ileali. Inoltre era presente discreta quantità di fluido nel contesto delle anse ileo-ciecali in cavità peritoneale tra le anse stesse e nel cavo di Douglas. Altro sottile film fluido risultava apprezzabile nella doccia parieto-colica destra.

Il decorso clinico proseguiva regolarmente con normalizzazione della temperatura corporea.

Prima della dimissione (XV giornata), la paziente fu rivalutata con esame ecografico dell’addome che dimostrava un reperto sostanzialmente normalizzato a livello colico; in particolare, non era più evidenziabile la modica falda fluida nello spazio epato-renale e nel Douglas e non vi era più evidenza di cavità ascessuale.

Clinicamente le condizioni generali della paziente erano buone, in assenza di febbre l’unico parametro ematochimico alterato era la leucopenia da mielosoppressione. Pertanto veniva richiesta una consulenza oncologica che consigliava terapia con G-CSF (granulocyte-colony-stimulating factor), EPO, vitamina B12, folati, ferro, oltre a successivi controlli emometrici.

La paziente è quindi dimessa con diagnosi di peritonite acuta saccata da presunta tiflite acuta post-chemioterapia (in soggetto già operato per carcinoma mammario).

A distanza di 18 mesi (febbraio 2007), la paziente torna alla nostra osservazione. Clinicamente presenta una tumefazione dolente in regione inguinale destra ricoperta da cute edematosa lievemente iperemica. Gli esami ematochimici risultano nella norma. L’ecografia addominale documenta ispessimento dello psoas destro, sino alla sua inserzione femorale, con struttura muscolare diffusamente disomogenea e ipoecogena e perdita del normale aspetto fibrillare e presenza nel contesto di alcuni spots iperecogeni come da “riverberi” gassosi. Il reperto è suggestivo per ascesso muscolare. Coesistono linfonodi con caratteri di reattività.

Alla TC addominale si rileva, “in fossa iliaca destra, tessuto patologico che assume enhancement dopo mezzo di contrasto, verosimilmente a partenza dall’appendice, che appare discretamente distesa e inglobata da tale tessuto. Presenti plurime bolle gassose nel contesto. Ispessiti il cieco e il colon destro con pareti ipervascolarizzate. Dal versante esterno del cieco prende origine un tramite fistoloso nastriforme che si dirige in senso cranio-caudale e medio-laterale, nel contesto dei tessuti molli inguinali, a destra; ispessimento dello psoas omolaterale fino alla sua inserzione. E’ presente inoltre ispessimento del muscolo iliaco e dei muscoli della regione anteriore della coscia (retto femorale e sartorio). Il tessuto adiposo della regione inguino femorale appare fortemente disomogeneo”.

A clima opaco è presente “a livello del cieco, una breve stenosi serrata dal cui versante esterno origina tramite fistoloso nastriforme che si dirige in senso cranio-caudale e medio-laterale, nel contesto dei tessuti molli inguinali a destra”. Un tenue seriato conferma la presenza del tramite fistoloso. La paziente viene quindi sottoposta ad intervento chirurgico.

Descrizione del secondo intervento. Accesso al cavo addominale attraverso la cicatrice transrettale destra del precedente intervento. Si reperta imponente quadro aderenziale che coinvolge anse ileali, epiploon, cieco, colon ascendente e parete anterolaterale destra dell’addome. Le manovre di dissezione, eseguite con difficoltà per le tenaci aderenze tra le pareti ciecali e la parete addominale causano l’apertura di un tramite fistoloso che origina dalla parete laterale del ceco e si fa strada nel canale crurale, sino a raggiungere il piano sottocutaneo della regione inguino-crurale. La mobilizzazione del cieco e del colon ascendente mette in evidenza imponente quadro sclerocicatriziale che interessa le pareti dell’emiaddome inferiore destro (fascia dello psoas, vasi iliaco-femorali).

In considerazione delle precarie condizioni parietali del viscere si decide di esteriorizzarlo mediante ciecostomia su tubo di Petzer. Si procede anche al prelievo di un frammento di parete ciecale per esame istologico che conferma la natura flogistica cronica aspecifica del processo tiflitico.

La chiusura della ciecostomia è stata effettuata a distanza di 6 mesi. Ad oggi la paziente risulta in buona salute e libera da malattia neoplastica.

 

 

Discussione

 

La percentuale di incidenza di tiflite è variabile e non esattamente quantificabile; la correlazione tra segni clinici e rilievi autoptici portavano per primi  Wagner e coll. a definire alcuni criteri per la diagnosi di tale patologia (3, 4).

Essi identificarono infatti la sindrome  nel 10% di 191 pazienti pediatrici deceduti di leucemia acuta. Katz e coll. riportarono una incidenza del 24% in uno studio su 170 pazienti con leucemia acuta (14).

Anche se l’esatta incidenza di questa patologia retsa indeterminato essa è sicuramente in aumento, di pari passo con l’avvento di nuovi chemioterapici ad azione mielosoppressiva (5, 6).

Va ribadito che la tiflite è da considerarsi una sindrome piuttosto che un’entità nosologica specifica, sia per la grande varietà di manifestazioni cliniche sia per un’eziopatogenesi non univoca dove la neutropenia è solo uno dei fattori determinanti.

Da notare che la tiflite, anche se più spesso associata con leucemia e linfoma, è stata descritta in pazienti con altri tipi di tumori solidi in terapia chemioterapica (7, 8).

Inoltre, se da un lato l’insorgenza di tiflite nei pazienti con neoplasie ematologiche sembra essere supportata da una etiologia multifattoriale e non solo correlata alla crasi ematica, dall’altro essa si osserva anche in pazienti oncologici all’inizio della chemioterapia,  quindi con funzione midollare ancora conservata e senza neutropenia (9, 10).

La sua eziopatogenesi sembra essere pertanto il risultato di una complessa interazione tra insulto mucoso locale e diminuite difese sistemiche (9).

È stato proposto che gli effetti tossici diretti della chemioterapia, come anche in parte dell’infiltrazione leucemica del colon, peraltro raramente osservata, alterino la mucosa colica. Ciò darebbe il via all’invasione batterica della parete intestinale, facilitata da una diminuzione delle difese immunitarie, nella maggior parte dei casi correlate alla neutropenia.

La produzione di endotossine batteriche determinerebbe infine necrosi della mucosa anche transmurale con possibili emorragia, perforazione, peritonite e infine sepsi (11-13).

Sono stati identificati i più svariati microrganismi nei pezzi operatori e nel liquido peritoneale: Gram negativi, Gram positivi, enterococchi, candida, citomegalovirus e Clostridium septicum, quest’ultimo attualmente considerato il patogeno principale (11); tipicamente assente è il Clostridium difficilis (4).

Molti degli studi effettuati non mostrano differenze per quanto concerne i diversi chemioterapici riguardo allo sviluppo di complicanze intestinali (1). Di solito tuttavia l’enterocolite si verifica quando più chemioterapici sono associati, ma è stata anche osservata con singoli chemioterapici (4), più spesso i taxani. Hanno effetti tossici noti limitati, come mucosite e neutropenia ma possono determinare una colite ischemica; non è chiaro tuttavia come e se i loro effetti dannosi possano essere potenziati dall’associazione con altri chemioterapici, pur essendosicuramente è dose correlati (14-16). A livello cellulare i taxani legano una subunità della tubulina determinando la formazione di microtubuli stabili, non funzionali, con conseguente arresto delle mitosi, inibizione dell’angiogenesi e apoptosi (12). Questi processi sono stati documentati a livello ultrastrutturale in intestino, fegato, midollo osseo. Inoltre, la terapia con taxani prevede trattamento preventivo con desametasone che incide sull’immunodepressione, potendo mascherare le stato febbrile (17, 19).

Dal punto di vista anatomopatologico, se la patologia è di prevalente pertinenza del cieco si parla di tiflite, ma possono essere interessati anche l’ileo terminale, l’appendice, il colon ascendente. Il ceco risulta tuttavia il viscere più predisposto a questo tipo d’infezione per l’alto contenuto linfoide, la vascolarizzazione variabile e non molto ricca e la distensibilità (1). Non c’è evidenza circa la presenza di condizioni predisponesti, come infezioni o malattie sistemiche concomitanti (diabete), a parte la neutropenia peraltro non sempre presente (20, 21). La diagnosi clinica si basa su un corteo di sintomi: febbre e dolori addominali diffusi o localizzati tipicamente al quadrante inferiore destro, di solito sempre presenti e variamente associati a nausea, vomito, distensione addominale con ileo paralitico, resistenza localizzata, diarrea acquosa, raramente cieco palpabile, neutropenia, mucosità (22-24). I sintomi mimano un’appendicite acuta e compaiono solitamente 10-14 giorni dopo l’inizio della chemioterapia.

Circa la diagnosi, la radiografia diretta dell’addome non è significativa: raramente si osserva pneumatosi intestinale. Il digerente è controindicato per la possibile perforazione, così come la colonscopia (25, 26). L’ecografia addominale e la tomografia computerizzata trovano invece impiego elettivo nella diagnosi e nel follow-up dei pazienti, specie se integrate. In particolare, la TC consente una esatta valutazione degli spessori parietali (27, 28). Il trattamento delle enterocoliti neutropeniche è controverso. Alcuni propendono per una terapia di tipo conservativo, altri invece per l’intervento chirurgico d’urgenza. Non esistono trial comparativi randomizzati che valutino la maggiore efficacia dell’uno o dell’altro atteggiamento. D’altro canto, molti Autori suggeriscono che l’intervento chirurgico precoce sia preferibile particolarmente nei pazienti con una rapida evoluzione o un peristente quadro settico, e ovviamente in presenza di perforazione intestinale, ostruzione, o rettorragia incontrollabile altrimenti. In ogni caso lo stato clinico del paziente deve essere monitorato strettamente e se la terapia conservativa fallisce, l’intervento chirurgico va realizzato senza esitazione, tenendo sempre presente che l’enterocolite neutropenica può avere un largo spettro di gravità e che il trattamento va individualizzato. La terapia medica  di supporto ha sicuramente determinato un aumento della percentuale di sopravvivenza. Si somministrano fluidi ed elettroliti, antibiotici a largo spettro, antimicotici, farmaci che stimolino la motilità colica e che correggano le anomalie della coagulazione, GCS-F per la mielosoppressione (neutropenia). In particolare, Shamberger e coll. (29) propongono quattro condizioni in cui s’impone l’intervento chirurgico: sanguinamento intestinale persistente dopo correzione della neutropenia e della eventuale coagulopatia; accertata perforazione; peggioramento dello stato generale nonostante la terapia medica di supporto; altre condizioni di patologia addominale, in assenza di neutropenia acuto che richiedano di regola un trattamento chirurgico.

L’intervento è nella maggior parte dei casi una emicolectomia destra, raramente una ileostomia. Inizialmente, la mortalità per questa complicanza era intorno al 100% e la diagnosi veniva fatta solo all’autopsia. Con l’avvento di misure terapeutiche di supporto, di antibiotici ad ampio spettro, di una diagnosi precoce e di appropriati provvedimenti chirurgici, la percentuale di mortalità è diminuita drammaticamente, pur essendo ancora variabile tra il 6 ed il 55% in recenti lavori riportati da differenti centri (30, 31).

 

 

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