G Chir Vol. 30 - n. 1/2 - pp. 41-45

Gennaio-Febbraio 2009

 

 

GIST: nostra esperienza

 

M.T. Rossi, G. Fasano, A. Morlino, F. Scutari

 

 

Riassunto: GIST: nostra esperienza.

 

M.T. Rossi, G. Fasano, A. Morlino, F. Scutari 

 

I tumori stromali  gastrointestinali (GIST) sono più frequentemente localizzati nello stomaco e nel piccolo intestino e meno frequentemente nel colon e nel retto. La completa rimozione chirurgica rimane attualmente la migliore terapia. Il trattamento dei pazienti con GIST avanzati metastatizzati prevede l’impiego dell’ imatinib, un inibitore selettivo della tirosin-chinasi.

Nella nostra esperienza, 12 pazienti affetti da GIST, osservati tra il 2000 e il 2007, sono stati sottoposti ad intervento chirurgico, in un caso associato a trattamento neoadiuvante con imatinib.

Summary: GIST: our experience.

 

M.T. Rossi, G. Fasano, A. Morlino, F. Scutari 

 

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are generally found in the stomach or small intestine and less commonly in the colon and rectum. Complete surgical remove remains the best current therapy. In the treatment of advanced/metastatic GIST is  available imatinib, a selective tyrosine kinase inhibitor.

In our experience, 12 patients observed between 2000 and 2007and affected by GIST underwent surgery, in one case associated to treatment with imatinib.

 

Key Words: GIST - Chirurgia - Terapia neoadiuvante.

                   GIST - Surgery - Neoadiuvant therapy

 

 

Premessa

 

Nel 1983 Mazur e Clarck (1), per la prima volta, hanno adottato il termine di tumore stromale per definire una particolare neoplasia del tratto gastro-intestinale e hanno evidenziato che i tumori gastrointestinali di origine mesenchimale,  già classificati come di supposta origine dal tessuto muscolare liscio, non avevano una reattività immunoistochimica  nè un quadro alla microscopia elettronica che ne confermassero la derivazione.

Più tardi si è dimostrato che le cellule tumorali dei GIST somigliano alle cosidette cellule interstiziali di Cajal della parete gastrointestinale che hanno la funzione di pace-maker e coordinano l’attività della muscolatura liscia responsabile della motilità intestinale. Anche  questa affermazione è stata successivamente messa in discussione perché alcuni GIST nascono dall’omento e dal mesentere che non contengono cellule di Cajal.  

La svolta definitiva si è avuta  con la scoperta che quasi tutti i GIST esprimono il recettore ad attività tirosinchinasica Kit che viene identificato dal marker immunoistochimico specifico CD117 (2).

Nel maggio 2007 un lavoro pubblicato da Oikonomou et al. ha evidenziato la presenza di Thy-1, una glicoproteina, che rappresenta  un nuovo marker espresso nella maggior parte dei GIST. Gli studi futuri dovrebbero essere indirizzati alla ricerca di molecole antitumorali selettive per questi marker recettoriali (17).

 

 

Pazienti e metodi

 

Dal mese di maggio 2000 al mese di agosto 2007 abbiamo osservato 12 casi di  GIST così distribuiti (Figg. 1 e 2):

 

•          9 casi (75%) a localizzazione  gastrica:

-           4 (33,3%) sottoposti a omentogastrectomia totale,

-           4 (33,3%) sottoposti ad omentogastrectomia subtotale,

-           1 (8,3%) attualmente in trattamento con imatinib;

•          2 casi (16,7%) a localizzazione ileale:

-           1 (8,3%) sottoposto a emicolectomia destra,

-           1 (8,3%) sottoposto a resezione di ansa ileale;

•          1 caso (8,3%) a localizzazione digiunale occludente (operato in urgenza).

 

 

Risultati

 

Al follow-up (3, 6, 12, 24 e 48 mesi), 4 pazienti (33.3%) sono vivi senza evidenza di malattia, 3 pazienti (25 %) sono deceduti per malattia, 1 paziente (8,4 %) è deceduto per altre cause e 4 pazienti (33,3 %) risultano persi al follow-up (Fig. 3).

Dei 4 pazienti viventi, 1 è attualmente in trattamento neoadiuvante preoperatorio con imatinib da circa 5 mesi e 3 sono stati sottoposti al solo trattamento chirurgico. Questi ultimi 3 pazienti sono tutti liberi da malattia, rispettivamente a circa 21 mesi, 16 mesi e 38 mesi dall’intervento chirurgico.

 

 

Discussione

 

I GIST sono tumori mesenchimali, a cellule fusate, epitelioidi od occasionalmente pleomorfe, del tratto gastrointestinale che esprimono la proteina Kit.

I GIST sono neoplasie rare con un’incidenza annua di circa 2 casi ogni 100.000 abitanti. Il picco di insorgenza si ha generalmente sopra i 50 anni (range 40-70 anni) e raramente la neoplasia si presenta in giovane età. In famiglie caratterizzate da un’insorgenza di GIST più precoce è stata evidenziata una mutazione germinale di Kit (18, 19).

In alcuni studi si è evidenziata una preferenza per il sesso maschile con un rapporto 2:1, ma  la maggior parte dei lavori non mostra una reale differenza (20, 21).

Le sede di insorgenza più frequente è lo stomaco (50-60%), seguono l’intestino tenue (30%), e  il grosso intestino con il retto (5%) (6). I GIST rappresentano il 2,2% delle neoplasie gastriche, il 14% di quelle del piccolo intestino e lo 0,1% di quelle del grosso intestino. La sede di insorgenza non è predittiva del comportamento della neoplasia, anche se quella gastrica è più frequentemente a basso rischio.

Le cellule più rappresentate sono quelle fusate,  presenti nel 70% dei casi, seguono quelle epitelioidi nel 20% e quelle pleomorfe nel 10% (3).

L’analisi immunoistochimica ha dimostrato che il CD117 è presente nel 95% dei casi e che solo i GIST sono positivi al CD117 pur avendo in comune con i tumori mesenchimali del tratto gastrointestinale altri marcatori, quali il CD34 (positivo nel 70%), l’actina (positiva nel 40%), il PS100 (positivo nel 5%), la desmina (positiva nel 2%) (2).

Una mutazione genetica del recettore tirosin-chinasico (c-Kit) sembra essere alla  base della proliferazione cellulare che porta allo sviluppo della neoplasia (4), anche se appare molto probabile l’ipotesi che la cellula di origine possa essere considerata una cellula mesenchimale totipotente in grado di differenziarsi in linee cellulari diverse: muscolare, neurale, ganglionare o mista.  

È molto difficile stabilire con certezza la prognosi di queste neoplasie. Sono tumori potenzialmente maligni e il 40-60% dei pazienti affetti da GIST va incontro a recidiva o a metastasi a distanza dopo intervento chirurgico radicale. A tutt’oggi non ci sono criteri istologici certi di malignità. Nell’aprile 2001 la Consensus Conference di Bethesda  ha stabilito che i principali fattori prognostici per questi tumori sono due (Tab. 1): le dimensioni della neoplasia e l’indice mitotico per campo ad alto ingrandimento (HPF) (2). Il significato prognostico di questa classificazione resta indefinito, in particolare per i GIST a rischio intermedio (5).

Un tumore di 10 cm è considerato, comunque, ad alto rischio di malignità e di recidiva post-chirurgica (22), così come quello in cui il numero di mitosi è superiore a 10 per 50 campi ad alto ingrandimento (HPF).

 

GIST a rischio intermedio ed alto

In questi casi, quando la neoplasia è resecabile, la terapia chirurgica costituisce il trattamento di elezione, ma in considerazione della potenzialità di recidive o di metastasi sono in corso studi controllati sull’ opportunità di una terapia adiuvante con imatinib mesilato.

   

GIST avanzati o metastatici

Nelle forme avanzate o metastatiche sono in corso studi clinici controllati intesi a valutare se l’ imatinib mesilato  possa essere utilizzato come terapia neoadiuvante. Al momento l’intervento chirurgico è indicato solo dopo almeno sei mesi di terapia con imatinib mesilato e solo se la neoplasia si è resa  resecabile senza necessità di estendere l’exeresi ad organi limitrofi considerati funzionalmente e/o anatomicamente “maggiori”.

La sintomatologia clinica è in funzione del volume e della localizzazione. Di solito i GIST di dimensione ridotta sono asintomatici e vengono scoperti occasionalmente in corso di esami strumentali o di intervento chirurgico (7), oppure danno manifestazioni cliniche simili a quelle rilevabili in più comuni patologie dell’apparato gastrointestinale. Alcuni tumori, soprattutto gastrici, possono dare sanguinamento, più raramente ostruzione (tumori gastrici iuxtacardici o iuxtapilorici, tumori ileali o colici). In alcuni casi la malattia si presenta metastatizzata già al momento della diagnosi.

I GIST tendono a crescere provvisti di una pseudocapsula con sviluppo esofitico, con possibile coinvolgimento di strutture contigue, e/o endofitico, in genere senza alterazioni della mucosa.

La sopravvivenza a 5 anni dopo resezione completa è del 50% circa. La sopravvivenza media dei pazienti con metastasi è approssimativamente di 20 mesi mentre quella dei pazienti con recidiva di malattia è 9-12 mesi (23). In assenza di una terapia efficace la sopravvivenza media dei pazienti è di circa 15 mesi.

L’ecotomografia, la TC, l’endoscopia sono in grado di fornire due parametri importanti per la valutazione del rischio: la sede e le dimensioni. L’ecoendoscopia con agobiopsia guidata  permette la definizione diagnostica preoperatoria (9); la biopsia percutanea  potrebbe teoricamente determinare una disseminazione peritoneale o una rottura del tumore e permettere una diffusione generalizzata. Oggi trova indicazione anche la PET in quanto riesce a differenziare precocemente la risposta del tumore al trattamento con imatinib, essendo in grado anche di differenziare il tessuto metabolicamente attivo da quello necrotico (16) già dopo pochi giorni dall’inizio dal trattamento farmacologico.

La terapia chirurgica è attualmente il trattamento di elezione dei tumori stromali gastrointestinali localizzati. Prevede una resezione ampia della lesione in blocco con le strutture viscerali infiltrate o ad essa adese ma senza sacrificio d’organo, se non di necessità. Attualmente viene considerato idoneo un margine libero di almeno 2 cm; un’estensione della resezione non sembra prolungare la sopravvivenza né ritardare la recidiva (10).

La chirurgia laparoscopica, ad eccezione di lesioni  molto piccole e completamente intramurali, non trova indicazione anche perché la “friabilità” di questi tumori espone il paziente al rischio di una loro rottura e della conseguente contaminazione peritoneale (3).

La linfoadenectomia  non è necessaria, poiché in queste neoplasie la metastatizzazione linfonodale non è frequente (8).

Al momento si ritiene  che nelle lesioni a rischio non elevato e a localizzazione intraparietale, la radicalità dell’intervento è fondamentale ed è opportuno, pertanto, nel caso in cui vengano riscontrati margini positivi all’esame del pezzo asportato, un intervento di “radicalizzazione”.

Dopo l’introduzione nella pratica clinica della terapia con imatinib mesilato (11),  farmaco che agisce da  inibitore specifico dell’oncogene tirosin-chinasi attivato (c-Kit), la cui inibizione determina un arresto dell’anomala proliferazione cellulare (12), si discute se il trattamento medico con tale inibitore possa essere utile come terapia adiuvante, nelle forme a rischio intermedio o alto, o neoadiuvante, in quelle avanzate o metastatiche.  Sono ancora in corso studi clinici controllati intesi a validare tale possibilità. I risultati preliminari sono confortanti, anche nei GIST localizzati, a rischio intermedio-alto, sottoposti a chemioterapia adiuvante (13).

L’attività di imatinib mesilato fu dimostrata per la prima volta in una paziente finlandese con GIST avanzato, in fase metastatica, che iniziò il trattamento nel marzo 2000 (12). Gli eccezionali risultati ottenuti in quella paziente furono confermati in due successivi studi, uno europeo e uno americano (14).

Attualmente la terapia con imatinib mesilato è la migliore disponibile nei GIST metastatici (15). Mancano ancora  dati certi su quanto la terapia debba essere prolungata, se debba essere associato il trattamento chirurgico dopo downstaging della lesione e come gestire al meglio la tossicità di un trattamento potenzialmente cronico o comunque molto prolungato.

In caso di intolleranza o refrattarietà alla terapia con imatinib, l’alternativa potrebbe essere una nuova molecola, il sunitinib, utilizzata anche nel carcinoma a cellule renali.

La radioterapia non trova indicazioni specifiche né come trattamento primario né come terapia adiuvante. Alcuni la utilizzano in quei casi che presentano un rischio significativo di recidiva post-chirurgica allo scopo di sterilizzare eventuali foci microscopici di malattia e nei casi di residuo macroscopico o di recidiva locale. Tuttavia sono necessari studi più appropriati al fine di valutare l’efficacia della radioterapia sul controllo locale della malattia e sulla sopravvivenza.

La chemioterapia antiblastica tradizionale non ha un ruolo determinante nel trattamento dei tumori stromali gastrointestinali.

 

 

Conclusioni

 

La chirurgia completa resta il “gold standard” per tutti i GIST primitivi resecabili; e il trattamento chirurgico di un tumore stromale gastrointestinale localizzato deve essere “microscopicamente” completo privilegiando una exeresi funzionale. Come per i sarcomi la linfoadenectomia non è da praticarsi sistematica­mente.

Le recidive e i GIST primitivi non resecabili in prima istanza devono essere trattati prioritariamente con terapia neoadiuvante. L’intervallo medio per ottenere una risposta è di 4 mesi, l’80% delle risposte è ottenuta dopo 6 mesi di trattamento. La chirurgia deve essere quindi presa in considerazione quando la risposta all’imatinib è considerata massima (tra 6 e 9 mesi), al fine di perseguire una remissione completa. Circa il 10-20% dei pazienti può così beneficiare di una chirurgia secondaria, ovvero, i tumori primitivi resi resecabili, alcune grosse masse necrotiche in caso queste si possono contenere e alcune recidive localizzate. Resta da valutare l’indicazione ad una chirurgia secondaria in caso di metastasi peritoneali ed epatiche nei pazienti “responders” all’imatinib.

 

 

Bibliografia

 

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