G Chir Vol. 29 - n. 3 - pp. 115-125

Marzo 2008

 

 

Aderenze peritoneali: fisiopatologia

 

G. Fabiano, A. Pezzolla, R. Maiorino1, F. Ferrarese

 

 

Riassunto: Aderenze peritoneali: fisiopatologia.

 

G. Fabiano,  A. Pezzolla, R. Maiorino,

F. Ferrarese

 

Le aderenze peritoneali si formano in conseguenza di traumatismi della sierosa peritoneale di ogni tipo: meccanico, termico, chimico, infettivo, ischemico. Qualunque  stimolazione induce la deposizione sulla sierosa di un essudato ricco di fibrina che determina l’adesione più o meno blanda dei visceri tra loro o con il peritoneo parietale; queste aderenze il più delle volte sono temporanee e vengono eliminate dall’azione di agenti fibrinolitici presenti nel peritoneo.

La riparazione del peritoneo lesionato avviene, in condizioni ottimali, con una proliferazione precoce di mesotelio su tutta la superfice cruentata, con scarsa produzione di aderenze fibrinose lasse. L’inibizione dell’ attività fibrinolitica impedisce il riassorbimento delle aderenze fibrinose che vanno così incontro ad un processo di organizzazione fino alla formazione di aderenze fibrose permanenti.

Alcuni degli eventi traumatici determinano più di altri l’ inibizione della fibrinolisi attraverso la produzione di citochine, che attivano la produzione di inibitori del plasminogeno determinando, di conseguenza, la formazione di aderenze più numerose e tenaci. In particolare, alcuni degli stimoli alla produzione di aderenze postoperatorie sono iatrogeni e possono essere individuati e corretti per ridurre tale produzione ed evitare l’insorgenza di sindromi aderenziali.

Summary: Peritoneal adhesions: pathophysiology.

 

G. Fabiano,  A. Pezzolla, R. Maiorino,

F. Ferrarese

 

Peritoneal adhesions will form as a consequence of all types of trauma of the peritoneal serosa, be they mechanical, thermal, chemical, infective, or ischemic. Any stimulation induces deposition on the serosa of a fibrin-rich exudate that results in a weaker or stronger adhesion of the viscera to other viscera or to the wall parietal peritoneum. These adhesions are mostly temporary and are eliminated by the action of the fibrinolytic agents present in the peritoneum.

In optimal conditions, repair of the injured peritoneum occurs thanks to early mesothelial proliferation over the entire damaged surface, with little production of permanent fibrous adhesions.

Some traumatic events are more prone than others to inhibit fibrinolysis through the production of cytokines, that trigger the production of plasminogen inhibitors, thus determining a greater number of more tenacious adhesions. Some stimuli producing postoperative adhesions are iatrogenic in nature and can be individuated and corrected to reduce the production of such adhesions and avoid the onset of adhesion syndromes.

 

Key Words: Aderenze - Peritoneo - Cellule mesoteliali - Fibrinolisi.

                    Adhesions - Peritoneum -  Mesothelial cells - Fibrinolysis.

 

 

Introduzione

 

 Col termine di aderenza peritoneale si definisce un tessuto connettivale congenito o acquisito che mette in connessione in maniera anomala la superficie di uno o più visceri tra loro o con la parete addominale o con l’omento. Le aderenze congenite, solitamente lasse, sono da considerarsi parafisiologiche e rarissimamente contribuiscono alla genesi di quadri patologici; tra quelle acquisite, postinfiammatorie e postoperatorie, sono le seconde a determinare i quadri patologici più rilevanti.

 Il peritoneo è una membrana sierosa costituita da un sottile strato di cellule piatte (mesoteliali), adagiate su di una membrana basale, a sua volta disposta su di un sottile strato di tessuto connettivo.

 Le cellule mesoteliali sono usualmente piatte, con nucleo prominente centrale, ma in alcune zone specie in sede diaframmatica, assumono un aspetto cuboide; apparentemente lisce mostrano all’esame ultrastrutturale una superficie ricca di microvilli. Il legame delle cellule mesoteliali con la membrana basale è debole ed anche piccoli traumi ne possono causare il distacco (1).

Lo strato sottomesoteliale è costituito dalla matrice extracellulare (ECM), composta da collagene, glicoproteine, glicosaminoglicani, proteoglicani; nel connettivo sottostante vi sono poi linfociti, macrofagi, PMN, mentre le strutture vascolari e linfatiche occupano lo strato sottosieroso.

La sierosa peritoneale assolve a diverse funzioni, tra cui quella immunitaria e di barriera alle infezioni2, attraverso la produzione, sia dalle cellule mesoteliali stesse sia dagli elementi figurati presenti nel connettivo di sostegno, di numerose mediatori quali: Interleuchine (IL) -1,-6 e-8, TNF-a, TGF-b, molecole di adesione leucocitaria (ICAM-1), prostaglandine, ecc (3).

Le cellule mesoteliali producono inoltre un surfactante tensioattivo ricco in fosfolipidi (4), analogo a quello che si riscontra nelle cavità sinoviali e nel polmone, che, oltre a contribuire alla difesa del peritoneo, in sinergia con altri sistemi, come quello del complemento (5), favorisce lo scorrimento dei visceri tra loro; allo scorrimento fornisce indispensabile contributo il fluido peritoneale. Esso contiene una discreta quantità di leucociti e di cellule mesoteliali flottanti (6, 7) nonché di mediatori (3) e, spinto dalla pompa diaframmatica, si muove all’interno della cavità peritoneale, in senso craniale, verso il diaframma stesso, ove la presenza di lacune nel rivestimento sieroso (stomi) ne permettono il riassorbimento verso le vie linfatiche retrosternali, determinando un clearing continuo della cavità peritoneale (8).

Sia nelle cellule peritoneali, sia nel fluido è presente una notevole attività del sistema fibrinolitico (3): le cellule peritoneali producono sia l’attivatore tissutale del plasminogeno -tPA- (9), sia gli inibitori degli attivatori del plasminogeno -PAI- (10), la cui presenza è identificabile nel fluido peritoneale (11, 12).

Le aderenze peritoneali si formano in conseguenza di traumatismi della sierosa peritoneale di qualunque tipo: meccanico, termico, chimico, infettivo, ischemico.

In seguito ad un insulto di qualsiasi tipo nella zona di peritoneo lesionata aumenta la permeabilità vascolare del circolo distrettuale, con essudazione, migrazione di cellule infiammatorie e costituzione di una matrice fibrinosa (3); l’essudato, ricco di fibrina, determina l’adesione, più o meno blanda, dei visceri, tra loro o con il peritoneo parietale; queste aderenze fibrinose, il più delle volte, sono temporanee e vengono eliminate dall’azione di agenti fibrinolitici presenti nel peritoneo.

La riparazione del peritoneo lesionato avviene, in condizioni ottimali (sezione con lama fredda), con una proliferazione precoce di mesotelio su tutta la superficie cruentata, che viene riparata completamente nell’arco di una settimana (13) anche per perdite di sostanza estese, con scarso residuo di aderenze fibrinose lasse.

I processi di riparazione sono stati oggetto di numerosi studi sperimentali (1, 14-17), di Zerega (18) ha sottolineato come tra tutti gli Autori vi sia una concordanza nelle osservazioni ed ha sintetizzato i processi cellulari che si osservano (19).

A 12 ore dal trauma la superficie della perdita di sostanza peritoneale è ricoperta da una rete di fibrina abitata da PMN e ad una grande quantità di cellule in superficie corrisponde una relativa esiguità di cellule nel fondo. A 24-36 ore la cellularità appare aumentata per la presenza di numerosi macrofagi agganciati ai filamenti di fibrina sulla superficie della lesione. Dopo 48 ore la lesione è quasi del tutto rivestita da uno strato di macrofagi sostenuto da una intelaiatura di fibrina e compaiono intanto altri due elementi cellulari: delle isole di cellule mesoteliali e delle cellule assimilabili a cellule mesenchimali primitive che si ritrovano anche, in minore quantità, nella profondità della lesione.

Al terzo giorno, pur rimanendo i macrofagi prevalenti, aumentano le cellule mesenchimali, alcune delle quali si rinvengono alla base della lesione insieme a fibroblasti. In quarta giornata lo strato di rivestimento è quasi completo ed in alcune zone uno strato di mesotelio è presente e completo già in quinta giornata. In questo periodo le lesioni del peritoneo viscerale non hanno ancora membrana basale che compare invece in quello parietale e sul fegato; in quinta - sesta giornata il rivestimento mesoteliale è quasi completo, con una membrana basale nel peritoneo parietale evidente, ma discontinua, che compare più tardivamente in quello viscerale. Ad otto giorni il rivestimento mesoteliale è completo, a dieci anche la membrana basale, per quanto immatura e ricca di fibroblasti, è completa sia nelle aree parietali sia in quelle viscerali ed il processo di guarigione completato nella sua fase iniziale, fermo restando il rimodellamento del collagene nei mesi successivi.

La rigenerazione del mesotelio, che avviene non per proliferazione dai margini, come per l’epitelio, ma simultaneamente su tutta la superficie, pone il quesito dell’origine delle cellule mesoteliali neoformate. Una prima teoria ipotizzava l’impianto sulla superficie della lesione di cellule mesoteliali, flottanti libere nel fluido peritoneale (20, 21), ma questa teoria non trovava conferme sperimentali (14).

Ellis (14) ha ipotizzato la trasformazione di fibroblasti degli strati sottoperitoneali in cellule mesoteliali e tale teoria ha trovato conferma da Raftery (1). Più recentemente alcune ricerche hanno valutato il possibile ruolo delle cellule staminali mesenchimali nei fenomeni di mesotelizzazione (13, 22): queste, provenienti dal peritoneo adiacente, si andrebbero a depositare sulla rete di fibrina, trasformandosi in cellule mesoteliali mature.

La fibrina, come si evince da quanto accennato, gioca un ruolo importante nel processo di riparazione peritoneale ed altrettanto in quello della genesi delle aderenze: queste tendono a formarsi quando due superfici peritoneali lesionate vengono a trovarsi in contatto tra loro (23, 24) e l’inibizione dell’attività fibrinolitica impedisce il riassorbimento delle aderenze fibrinose che vanno, così, incontro ad un processo di organizzazione, fino alla formazione di aderenze fibrose permanenti.

Il trauma peritoneale conduce ad una ischemia, anche relativa, del peritoneo stesso (1, 25), che determina alterazioni dell’attività fibrinolitica e induce la persistenza localmente della matrice fibrinosa; questa, se non degradata, verrà poi organizzata rimpiazzata da tessuto di granulazione contenente macrofagi, fibroblasti, cellule giganti (13).

Milligan e Raftery (26) e di Zerega e Rodgers (27) hanno studiato l’evoluzione della formazione delle aderenze (27): fino alla terza giornata la matrice fibrinosa incapsula diversi elementi cellulari, principalmente PMN, ma anche macrofagi, eosinofili, eritrociti, detriti necrotici. Dal quarto giorno prevalgono i macrofagi, contenuti in una rete di fibrina costituita da tralci spessi, e compaiono i fibroblasti, che assumerebbero un particolare fenotipo, differenziandosi da quelli del peritoneo sano (28, 29); successivamente, dal quinto giorno, compaiono i primi mastociti, il cui numero andrà lentamente aumentando nei due mesi successivi, i fibroblasti assumono un aspetto sinciziale, compaiono evidenti tralci di collagene e granulomi da corpo estraneo. Al settimo giorno l’aderenza è costituita prevalentemente da collegene e fibroblasti, compaiono i primi vasi neoformati, si forma il rivestimento mesoteliale.

Nelle settimane successive la cellularità viene sostituita in gran parte dalle fibre collagene e macrofagi. Questo tessuto può evolvere verso un tessuto fibroso in cui sono a volte rinvenibili noduli di calcificazione, agglomerati di macrofagi contenenti emosiderina sono identificabili ad oltre 6 mesi; oltre ai vasi neoformati si possono riscontrare in vari casi fibre nervose (30-32), anche sensitive, il che potrebbe giustificare parzialmente l’insorgenza di sindromi aderenziali dolorose (33).

L’essudato fibrinoso è il precursore indispensabile per il costituirsi delle aderenze; i visceri intraperitoneali hanno una grande motilità reciproca e non possono aderire tra loro, a meno che non vengano mantenuti in contatto fino a quando (alla terza giornata) la colonizzazione fibroblastica non porta alla produzione di collagene. Elemento cruciale per la genesi delle aderenze è, pertanto, il fattore che determina la lisi o la persistenza ed organizzazione dei ponti di fibrina (34).

Altro elemento essenziale per la genesi di aderenze è la lesione peritoneale. Si tenga conto che la lesione necessaria e sufficiente a questo scopo è la semplice perdita del rivestimento mesoteliale, che si realizza di già, non solo con l’essiccamento della superficie sierosa ma anche con la semplice disidratazione per riduzione prolungata della normale umidità di superficie (19, 35).

Come già sottolineato, una ricca attività del sistema fibrinolitico è presente normalmente nel tessuto peritoneale; il ruolo della fibrinolisi nel processo di formazione delle aderenze è quello di degradare, attraverso l’azione della plasmina, i ponti di fibrina che vengono a costituirsi tra i visceri durante il processo di guarigione.

Il plasminogeno, precursore della plasmina, viene convertito in quest’ultima ad opera di proteinasi gli attivatori del plasminogeno (PA) tissutale (tPA) ed urochinasi simile (uPA); l’azione degli attivatori della plasmina è contrastata, a vari livelli, da quella di alcune glicoproteine: gli inibitori degli attivatori del plasminogeno (PAI-1, PAI-2). L’espressione della fibrinolisi è, quindi, condizionata dall’equilibrio variabile tra l’azione dell’attivatore tissutale del plasminogeno (tPA) e quella degli inibitori dell’attività del plasminogeno (PAI) (36, 37); nel processo di costituzione delle aderenze questo equilibrio è sbilanciato a favore degli inibitori.

Nel tessuto peritoneale in corso di infiammazione l’attività degli attivatori del plasminogeno (PAA) è ridotta (38), anche per aumento della concentrazione di PAI (10, 39). Prelievi di peritoneo effettuati su pazienti in corso di laparotomia in soggetti con o senza peritonite, hanno mostrato, nel peritoneo sano, la presenza nello strato mesoteliale di tPA, uPA, PAI-1 ed in quello sottomesoteliale solo di uPA e di PAI-1. La presenza di tPA solo nel mesotelio lascia pensare che a questo sia deputata la clearance della fibrina nella cavità peritoneale; in corso di peritonite vi è notevole riduzione del tPA mesoteliale ed un aumento del PAI-1 del sottomesotelio (10), potendosi ipotizzare, quindi, che il danneggiamento del mesotelio rimuova la fonte di tPA ed esponga quella di PAI-1 (10).

Lo studio bioptico ed immunoistochimico del tessuto peritoneale e di quello aderenziale, in diversi soggetti con sindromi aderenziali di diversa entità, ha mostrato come nei pazienti con aderenze più spesse e tenaci si correlassero, rispetto a quelli con aderenze più lasse, una iperespressione di PAI-1 ed una riduzione di tPA nel tessuto aderenziale e nel peritoneo circostante (40).

Queste osservazioni potrebbero indurre a ritenere che nel tessuto aderenziale vi sia una ridotta capacità di fibrinolisi e che nei soggetti con una sovra espressione di PAI-1 nel tessuto peritoneale vi sia un maggior rischio di sviluppare aderenze primarie e recidive dopo viscerolisi (3).

Se lo squilibrio del sistema fibrinolitico assume un ruolo fondamentale nella genesi delle aderenze, ciò non di meno un ruolo importante è rivestito da altri sistemi enzimatici, quale quello delle metalloproteinasi della matrice (MMP) e dei suoi inibitori tissutali (TIMP) che interviene nel rimodellamento della matrice extracellulare (ECM). Si tratta di un sistema enzimatico complesso, composto da diversi enzimi proteolitici, che necessitano dello zinco come catalizzatore, e di un sistema di inibitori tissutali, altrettanto complesso, capace di degradare i componenti della ECM; questo sistema è implicato in diverse condizioni normali, quali alcuni processi della vita riproduttiva (41), o quelli di guarigione delle ferite (42, 43), o patologiche, come l’endometriosi (44) e le aderenze peritoneali (45-47).

Le MMP, che vengono attivate dalla plasmina, ed i TIMP sono espressi dal peritoneo parietale e quello viscerale di diversi organi (45); le manovre chirurgiche che portano alla genesi di aderenze hanno mostrato indurre modifiche sia del rapporto PA/PAI, sia di quello MMP/TIMP (48).

Anche i fattori di crescita sono implicati nella genesi di aderenze ed in particolare è stato evidenziato il ruolo del tranforming growth factor b (TGF-b), che è presente nei macrofagi e nelle piastrine (49, 50) ed è implicato nella guarigione delle ferite (51). Durante la risposta infiammatoria TGF-b viene prodotto dai macrofagi peritoneali e, probabilmente, anche dalle cellule mesoteliali (52); questo stimola i fibroblasti alla produzione di collagene e fibronectina nella sintesi della ECM (53) determinando fibrosi tissutale (54). Studi in vitro hanno mostrato come il TGF-b determini nelle cellule mesoteliali un aumento dell’espressione di PAI-1mRNA ed una diminuzione di tPAmRNA (55), riducendo così l’attività fibrinolitica, e riduca l’espressione di MMP-1 mRNA ed aumenti quella di TIMP-1mRNA (56), aumentando la produzione di ECM.

Le cellule mesoteliali esprimono anche molecole di adesione cellulare (CAM), come ICAM-1, VCAM-1, selectine, integrine, che favoriscono la marginazione dei leucociti nei siti di infiammazione (57); producono inoltre chinine chemotattiche come la IL-8 o la MCP-1 (proteina chemotattica monocitaria) ed altre che creano un gradiente chimico per il reclutamento di cellule infiammatorie (58, 59).

Le cellule infiammatorie, in particolare i macrofagi attivati che rappresentano lo stipite cellulare maggiormente rappresentato, producono numerose citochine proinfiammatorie quali TNF-a, IL-1, IL-6; queste interagiscono con il sistema fibrinolitico. La plasmina favorisce il rilascio di queste citochine (40) ed esse, a loro volta, riducono l’espressione del tPA a vari livelli (55), realizzandosi così una sorta di autoregolazione del processo infiammatorio e, secondariamente, della formazione di aderenze, della loro estensione e gravità.

La prima linea di difesa all’insulto del peritoneo, soprattutto nelle peritoniti, è l’attivazione del complemento che attiva l’immunità congenita ed acquisita (60): la produzione di anafilaxotossine (C3a, C5a ) esercita una forte azione chemiotattica nei confronti dei polimorfonuclati, C5a favorisce la coagulazione (61), C3d si lega al recettore CD21 dei linfociti B e stimola la loro attivazione (62), regolando in parte la produzione di anticorpi.

L’essudato fibrinoso, che permane non degradato dai processi fibrinolitici inibiti, risponde alle esigenze di difesa dell’organismo. In corso di peritonite la matrice fibrinosa intrappola i microrganismi patogeni favorendone la fagocitosi e delimita l’infezione localizzandola (39, 63): nella peritonite sperimentale la somministrazione endoperitoneale di tPA ricombinante, promuovendo la fibrinolisi, impedisce la formazione di ascessi ed aumenta la mortalità (64); nel postoperatorio favorisce il coalito delle anastomosi, bloccando piccole filtrazioni, ricopre aree di tessuto traumatizzato, isola corpi estranei e raccolte infette (65).

La genesi delle aderenze risale quindi ad una esasperazione dei normali processi di difesa organici che trova in alcuni fattori la causa scatenante. Come già detto la giustapposizione di due superfici sierose lesionate e la formazione dei ponti di fibrina sono gli elementi essenziali per la formazione di aderenze, ma non sono sufficienti: se i ponti sono costituiti solo da fibrina questa verrà comunque lisata dalla plasmina, è necessaria la presenza di qualcosa che faccia da “catalizzatore” come elementi figurati del sangue (eritrociti, leucociti, piastrine), detriti cellulari necrotici, ecc. (13).

Se la presenza di corpi estranei costruisce un fattore riconosciuto, scatenante la formazione di aderenze (66-68), più controverso è il ruolo della presenza di sangue in cavità peritoneale: Jackson (69) ha constatato il completo riassorbimento di sangue e coaguli a peritoneo integro nell’arco di 8 giorni, mentre Ryan (70) ha osservato in analoghe condizioni al formazione di aderenze omentali. Per Nissel (71) è soprattutto il danno sieroso, più che la presenza di sangue, a causare aderenze, mentre per Pfeiffer (72) il coagulo ematico costituisce la rete di proliferazione dei fibroblasti e per Golan (73) la presenza di sangue, unita al danno sieroso, è più importante nella formazione di aderenze del semplice danno o di questo in presenza di plasma.

Anche l’interruzione della corretta cinetica del fluido peritoneale, per lesione del peritoneo sottodiaframmatico o sua esclusione, contribuisce alla genesi di aderenze, impedendo il normale clearing della cavità (74).

Le condizioni fisiopatologiche che più intervengono nella genesi delle aderenze, alterando la normale evoluzione del processo di guarigione del peritoneo sono però l’intensità e durata della risposta infiammatoria e l’ipossia. La risposta infiammatoria assume particolare importanza, sin dall’inizio, nelle peritoniti dove la produzione di radicali liberi da parte dei neutrofili attivati porta sì alla distruzione dei microbi, ma ha anche un’azione tossica sul mesotelio (75), determinando lesioni paragonabili ad ustioni di III grado anche su superfici estese (8). Una reazione infiammatoria esasperata e prolungata determina una sovraproduzione di citochine e, come già accennato, queste interagiscono con il sistema fibrinolitico (76): alti tassi di interleuchine e di TNF sono strettamente correlati alla formazione di aderenze primarie e recidive (77-80), mentre la somministrazione di anticorpi specifici riduce lo sviluppo di aderenze (81, 82).

Un ruolo essenziale riveste il TGF, in particolare il TGF-b, che, come già detto, interferisce sia sul sistema fibrinolitico, sia su quello delle metalloproteinasi (83): valori elevati di TGF-b sono stati correlati allo sviluppo di aderenze (84-87), controverso è, invece il dato concernente la riduzione del tasso di aderenze con l’uso di anticorpi anti- TGF-b, osservata da alcuni (88), ma non da altri (83). La produzione di TGF-b sarebbe stimolata dalla chinasi prodotta dai mastociti (89), la somministrazione, anche orale, di un inibitore della chinasi ridurrebbe lo sviluppo di aderenze (89-91), i mastociti, presenti in discreta quantità nel tessuto aderenziale nelle prime settimane, agirebbero anche con altri mediatori nella evoluzione della fibrosi (92-94); nello sviluppo delle aderenze interverrebbe anche la Sostanza P(SP) (95, 96), un neuropeptide che modula a vari livelli la degranulazioene dei mastociti, implicato anche nei fenomeni anafilattici (97, 98). La produzione di TGF-b espresso dai fibroblasti risentirebbe inoltre di altre influenze, come l’apporto di glucosio (99), e, soprattutto, dell’ipossia (100); non solo, l’ipossia indurrebbe, nei fibroblasti del peritoneo e delle aderenze, un aumento dell’espressione del mRNA per componenti della matrice extracellulare, metalloproteinasi ed inibitori, fattori di crescita, citochine (101). L’ipossia induce uno sbilanciamento dell’espressione di mRNA per tPA e PAI-1 nei fibroblasti peritoneali ed aderenziali, soprattutto nei secondi, a favore del PAI-1 (102), ed il ripristino del metabolismo aerobio determinerebbe una diminuzione di produzione di PAI-1 (103); il ripristino del metabolismo aerobio non avrebbe, invece, effetto sul ripristino di valori basali di TGF-b e di collagene di tipo I, principale componente delle aderenze, nei fibroblasti peritoneali (104), mentre ridurrebbe la produzione di collagene I nei fibroblasti aderenziali (105).

I fibroblasti delle aderenze differiscono da quelli del peritoneo normale anche per altre caratteristiche, ad es. è possibile individuare nei primi, in condizioni basali, COX-2 ed il relativo mRNa, assente nei secondi, dove compare solo in condizioni di ipoossia, espressione forse di una risposta infiammatoria allo stimolo ipossico (106); l’ipoossia induce, inoltre, proliferazione dei fibroblasti e riduzione dell’apoptosi, molto più marcata in quelli estratti da aderenze che in quelli di peritoneo normale dello stesso soggetto (107). Questo fenomeno potrebbe essere legato ad una ridotta produzione di NO (ossido nitrico) in corso di ipoossia (108); l’ossido nitrico ha un effetto regolatore nel processo di guarigione delle ferite (109) e riduce la adesione dei leucociti limitando la reazione infiammatoria (110), il suo ruolo, comunque nel processo di formazione delle aderenze peritoneali non è ancora definito (111, 112).

Alcuni degli eventi traumatici determinano, più di altri, lesioni della sierosa, infiammazione persistente ed ipossia, situazioni queste che, come abbiamo visto, attivano una cascata di eventi determinando, di conseguenza, aderenze più numerose e tenaci. In particolare, alcuni degli stimoli alla produzione di aderenze postoperatorie sono iatrogeni e possono essere individuati e corretti per ridurre la produzione di aderenze ed evitare l’insorgenza di sindromi aderenziali.

Al di là di quanto già accennato circa il ruolo della presenza di materiale estraneo e del sangue, della disidratazione dei visceri esposti, della manipolazione grossolana delle strutture (113, 114) ecc., alcune pratiche chirurgiche aumentano il rischio di aderenze. Una di queste è il lavaggio della cavità peritoneale: l’aggiunta di antisettici al liquido di lavaggio, oltre a poter avere anche effetti tossici (115), ha effetti nocivi, trattandosi di citotossici, anche sulle cellule mesoteliali8,come dimostra la presenza di radicali liberi di ossigeno, lattico deidrogenasi, IL-8 (116), determinando un maggior tasso di aderenze (117-119). Anche il lavaggio con semplice soluzione fisiologica a temperatura non adeguata sembra poter indurre danno del mesotelio e, quindi, aderenze (120). Inoltre un lavaggio poco delicato potrebbe rimuovere il film tensioattivo fosfolipidico che protegge lo strato mesoteliale (8); ciò non vuol dire, comunque, non effettuare lavaggi della cavità peritoneale in corso di peritoniti per asportare i detriti più grossolani, però non bisogna insistere a voler ottenere un liquido di lavaggio trasparente (8). Anche l’asportazione sistematica dell’essudato fibrino-purulento che ricopre le anse intestinali in corso di intervento per peritonite sarebbe da proscrivere (121): una volta liberate le anse l’essudato sarà meno adesivo e fonte di aderenze, al di sotto di questo, invece, evolvono i processi di guarigione e la sua asportazione è solo causa di sanguinamento e di ricostituzione di ponti di fibrina (8).

Altra pratica di comune utilizzo che induce la formazione di aderenze è la sutura del peritoneo (122): era fenomeno conosciuto da tempo che la peritoneizzazione desse origine ad aderenze dense e tenaci (123), come anche l’impianto di lembi liberi di omento (124). La sutura del peritoneo crea un area di ischemia e, soprattutto se i lembi da avvicinare sono sotto tensione, si possono realizzare aree di devascolarizzazione o di necrosi che predispongono all’insorgenza di aderenze (126); sarebbe soprattutto l’interruzione del flusso venoso ad indurre la genesi di aderenze (127), che avrebbero la finalità di rivascolarizzare il tessuto ischemico (128). I fili di sutura, inoltre, agiscono come corpi estranei (129, 130): le suture intrecciate, porose, sono più adesiogene dei monofilamenti (114), tra i materiali il catgut, che si riassorbe per flogosi, crea più problemi della seta (15), minore adesiogenicità avrebbero invece l’acido poliglicolico e simili (131). Queste considerazioni hanno portato numerosi autori a considerare la pratica di chiudere il peritoneo superflua se non dannosa, soprattutto in caso di contaminazione della cavità peritoneale (132-136).

Una delle cause di aderenze più importanti è costituito dal danno termico quale si verifica con la diatermocoagulazione. Studi sperimentali hanno evidenziato, a livello delle aree di peritoneo diatermocoagulato, la presenza di necrosi e stravaso emorragico submesoteliale che prolunga la durata del processo infiammatorio e ritarda la sintesi di collagene (137, 138). A tre settimane vi sono ancora tessuto necrotico ed infiammazione: anche se la prima deposizione di collagene si può osservare a 5 giorni, a tre settimane nella lesione vi sono ancora PMN, tessuto di granulazione, assenza di fibroblasti e scarso collagene, altrettanto ritardata è la mesotelizzazione (138); il processo di guarigione è complicato anche dalla presenza nella lesione di residui carboniosi che elicitano una risposta infiammatoria, con produzione di cellule giganti per la loro fagocitosi e formazione di granulomi da corpo estraneo (139). Non sembra che vi siano differenze sostanziali tra l’uso del bisturi elettrico e del laser CO2 (140, 141), ed anche l’uso degli ultrasuoni,che però non dovrebbero produrre residui carboniosi, induce un danno termico analogo (142, 143).

L’introduzione della laparoscopia ha ridotto l’incidenza di aderenze postoperatorie, ma non tanto quanto ci si sarebbe atteso Studi condotti in questo senso hanno dato risultati contraddittori (144); certo la laparoscopia comporta un trauma peritoneale diretto inferiore rispetto alla chirurgia “aperta” non essendovi un’ampia laparotomia, ma solo delle piccole incisioni, non vi è contatto con l’aria ambiente, si riduce la disidratazione dei visceri, la ripresa della motilità intestinale è più precoce (145), ma l’uso di strumenti per ogni manovra rimane traumatico almeno quanto quello delle dita del chirurgo in chirurgia open (146). Schäfer (145) segnalava alcuni anni fa, in uno studio sperimentale effettuato dal suo gruppo (147), che le aderenze peritoneali in laparoscopia non solo erano inferiori per numero e tenacità, ma avevano anche una diversa disposizione rispetto alla chirurgia open, trattandosi non di aderenze viscerali, ma visceroparietali. La pressione esercitata dallo pneumoperitoneo sul peritoneo parietale con la sua distensione indurrebbe uno stato di ipoossia (148, 149) con iperespressione a livello mesoteliale di PAI-1 (150-153). Questo fenomeno è attribuito da alcuni studi sperimentali all’azione della CO2 sul mesotelio (152) mentre in altri, al contrario, si riscontra una riduzione di PAI-1 in cellule mesoteliali incubate in CO2 (154); un aumento anche dei fattori di crescita ed altri mediatori è stato riscontrato in corso di pneumoperitoneo (155, 156).

Questi dati possono essere più facilmente attribuiti alla semplice ipossia essendo riscontrabili, sia pure in entità variabile, anche per uno pneumoperitoneo indotto con elio (148, 157), proporzionali alla sua entità e alla sua durata, non rilevanti sul piano clinico per uno pneumoperitoneo a pressione moderata e di breve durata (158). L’aggiunta di O2 al 3% al gas ridurrebbe l’ipossia e la formazione di aderenze (159).

Lo studio della fisiopatologia delle aderenze peritoneali è ancora aperto: non è ancora definito il ruolo di alcuni sistemi biologici quale quello dell’interferon (160-162) o delle prostaglandine (156). La constatazione comune della differente risposta degli individui al trauma, con il riscontro di addomi privi o quasi di aderenze dopo interventi o peritoniti importanti e, al contrario, di addomi impenetrabili anche dopo interventi chirurgici di modesta entità, pone l’accento sulla suscettibilità individuale alla formazione di aderenze, che sottende la individualità dei sistemi biologici coinvolti e la predisposizione genetica allo sviluppo di aderenze (163, 164), aprendo un campo di ricerca ancora scarsamente esplorato.

 

 

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